ر بدن و عملکرد سلولهای چربی و تأثیر فعالیت بدنی و مواد مترشحه از بافت چربی انجام شده است. بر خلاف آن چه در گذشته تصور می شد که بافت چربی بافت ذخیره انرژی بدن بوده و در فعل و انفعالات بیوشیمیایی و ترشح مواد نقشی ندارد، امروزه مشخص شده که بافت چربی بافت زنده و فعالی است و در ترشح مولکول های بیوشیمیایی به داخل جریان خون نقش مهمی را ایفا می نماید [26]. نشان داده شده است که در افراد چاق افزایش فعالیت آنژیوتانسیوژن (AGT)، رنین، آلدوسترون، آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین (ACE) وجود دارد، علاوه بر این افزایش بیان سیستم رنین – آنژیوتانسین – آلدوسترون (RAAS) در بافت چربی مخصوصا در جوندگان چاق توصیف شده است [3].
2-2-2. سیستم رنین – آنژیوتانسین – آلدوسترون
RAAS مجموعه به هم بافته ای جهت حفظ تعادل فشار خون و مایعات/ الکترولیت ها ی بدن است. یک طرح کلی از RAAS در شکل 1 نشان داده شده است.
ماده اصلی تشکیل دهنده این سیستم آنژیوتانسیوژن یک ?- گلیکوپروتئین است که در کبد تولید و آزاد می‌شود و توسط آنزیم رنین مترشحه از کلیه[22] به Ang? (دکاپپتید) تبدیل می‌شود، آنزیم رنین در پاسخ به کاهش فشارخون، کاهش غلظت سدیم و افزایش فعالیت سمپاتیک ترشح می‌شود [22]. Ang? اثری ضعیف بر انقباض عروق دارد که از لحاظ فیزیولوژیکی قابل توجه نیست.
پس از آن Ang? توسط آنزیم ACE به Ang?? (اکتاپپتید23) تبدیل می‌شود. آنزیم ACE یک متالوپروتئاز در محدوده غشا است که بیشترین بیان آن در سلول‌های اندوتلیال گردش خون ریوی است [22]. البته هرچند ACE کاتالیزور اصلی برای این تبدیل است اما آنزیم های دیگری از جمله آنزیم های کیناز24 [27]، کاپتین25 [28] و تونین26 [29] توانایی تولید Ang?? را نیز دارند.
شکل 2- 1 – طرح کلی از سیستم رنین – آنژیوتانسین – آلدوسترون ]30[
Ang?? به عنوان پپتید موثر اصلی بر روی RAAS مطرح شده است که باتحریک آن تمامی گیرنده‌های خاص خود را فعال می‌کند [22]. بیشترین تاثیر آن بر گیرنده‌های AT1 است [31]، گیرنده‌های دیگر آن به نام AT2 به عنوان گیرنده های خوبی معرفی نشده اند اما ممکن است بعضی از فرایند‌هایی که توسط گیرنده‌های AT1 فراهم می‌شود را خنثی کند [32].
Ang?? یک پپتید چند کاره است که بر بافت‌های مختلفی فعال می‌شود (شکل1). Ang?? آزاد سازی آلدوسترون از غدد فوق کلیوی را تحریک می‌کند و باعث انقباض شریان کلیوی می‌شود و بدین ترتیب افزایش بازجذب آب و نمک در کلیه ها اتفاق می‌افتد. در مغـز ??Ang تحت تاثیر سیستم عصبی خودکار در تنظیم نمک و هموستاز مایعات [33] همچنین آزادسازی وازوپرسین [34] درگیر است، و باعث تشنگی و میل به نمک می‌شود [35] در عروق خونی Ang?? باعث انقباض قوی در آنها می‌شود و در تغییرات دیواره عروق در رشد سلول‌های ماهیچه‌های صاف درگیر است [36]. تنظیم مثبت عوامل رشدی را انجام می‌دهد [37]، بر تشکیل پروتئین‌های ماتریکس خارج از سلولی تاثیر می‌گذارد [38]، در قلب Ang?? باعث انقباض ماهیچه‌های آن می‌شود [38]و فیبروزی قلب را بالا می‌برد [39].
شکسته شدن Ang?? به پپتیدهای دیگر بعد از تشکیل آن بسیار سریع اتفاق می‌افتد [40]. تعدادی از پپتیدهای Ang?? در دهه‌های اخیر شناخته شده‌اند نام تعدادی از آنها را اسیدهای آمینه نامیده‌اند[41]. بیشترین توجه افراد بر7-1Ang در فعالیت فارماکولوژی بوده است[42] ، تبدیل 9-1 Ang به 7-1 Ang و همچنین تخریب 7-1 Ang به 5-1 Ang توسط آنزیم ACE کاتالیز می‌شود [43] (شکل2-2).
2-2-3- آنزیم مبدل آنژیوتانسین
ACE برای اولین بار توسط اسکدز27 و همکارانش در سال 1950 کشف شد و این افراد آن را آنزیم تبدیل کننده نامیدند، چند سال بعد یانگ28و همکارانش آنزیمی را در خون انسان پیدا کردند که توانایی تخریب برادی کنین را نیز داشت و آن را کینیناز??29 نامیدند، بعدها دریافتند که آنزیم تبدیل‌کننده و کینیناز?? هر دو یک آنزیم هستند و امروزه این آنزیم به آنزیم مبدل آنژیوتانسین اشاره دارد [21].
شکل2-2- وظایف کلی ACE و ACE2 [44]
ACE گلیکوپروتئینی است در سطح سلول که قسمت اعظم آن از جمله جایگاه فعال آن به سمت خارج سلول قرار گرفته است. یعنی به صورت یک اکتوآنزیم است. ACE علاوه بر تبدیل Ang مسئول بی اثر سازی ماده اتساع کننده عروق یعنی برادی کینین است. ACE از بیشتر بافت‌های پستانداران خالص شده است [12]. در انسان ACE به صورت دو ایزوفرم یافت شده است:
1- شکل سوماتیک (sACE) که در بافت‌های مختلف و انواع سلول‌ها از جمله سیستم قلبی عروقی، کلیه، روده، غدد فوق کلیوی، کبد و رحم بیان می‌شود [31]. وزن مولکولی این آنزیم در حدود 180-150 کیلودالتون است، این آنزیم به نوع اندوتلیومی نیز موسوم است [12]. جالب توجه ترین مشخصه ACE اندوتلیال وجود تشابه زیاد بین دو قسمت آن است. این امر مخصوصاً در اسید آمینه‌های حیاتی جایگاه فعال و محل اتصال به اتم روی (His-Glu-X-X-His) که در هر دو قسمت حفظ شده است، حفظ می‌گردد [45].
2- شکل تستیکولار (tACE) است که فقط در بیضه‌ها یافت می‌شود و در تکامل اسپرماتید و بلوغ اسپرماتوزا و تولید مثل نقش دارد، وزن مولکولی این ایزوفرم در حدود 110-90 کیلودالتون است، این آنزیم به ژرمینال نیز معروف است [12]، برخلاف ACE اندوتلیالی این ایزوفرم دارای یک جایگاه فعال است که مطابق با قسمت انتهای کربوکسی ACE اندوتلیال است [45].
پنجاه سال پس از کشف ACE دو گروه تحقیقاتی مستقل با استفاده از استراتژدی منحصر به فردی عضومتشابه ACE را کشف کردند و آن را 2ACE نامیدند و در همه بافت‌ها آن را ردیابی کردند و غلظت بالایی از آن را در قلب، ریه، بیضه وکلیه پیداکردند [46]. این پروتئین برخلاف ACE تنها یک ایزوفرم دارد و وزن مولکولی آن در حدود 120 کیلودالتون است. آنزیم 2ACE در تولید پپتیدهای آنژیوتانسین متناوب مخصوص توسط Ang?? به 7-1Ang و Ang? به 9-1Ang درگیر است [46] (شکل2-2).
2-2-3-1- ساختار آنزیم مبدل آنژیوتانسین
هر دو ایزوفرم ACE دارای یک محدوده غشای هیدروفوبی و یک سیتوپلاسم کوچک است [20]. شکل سوماتیک دارای دو محدوده متالوپروتئاز (محدوه پایانی C و V) است که هر کدام حاوی یک دنباله متوالی به متصل به? Zn2 برجسته است: HExxH (His-Glu-x-x-His). هرچند دو محدوده فعالیت پروتئاز دارند. محدوده پایانی C برای تنظیم فشار خون مهم است [21].
شکل تستیکولار تنها شامل یک محدوده متالوپروتئاز پایانی-C است که همراه با محدوده نگهدارنده غشای آبگریز و یک ناحیه کوچک پایانی-C است که دارای چند الیگوساکارید ارتباط دهنده-O است [21].
بنابراین شکل اندوتلیالی ACE ناشی از دو برابر شدن ژن اجدادی بوده و ایجاب می‌کند که ACE اندوتلیال دو جایگاه فعال کارا داشته باشد، در حالی‌که شکل ژرمینال دو برابر ژن اجدادی نمی‌باشد. ACE اندوتلیال در جایگاه فعال خود اتم روی دارد که برای فعالیت آنزیم ضروری است. هر یک از دو قسمت مولکول ACE از توالی‌های کوتاهی مشابه با دیگر متالوپروتئازهای متصل به اتم روی (ترمولیزین، اندوپپتیداز 11/24و کلاژناز) تشکیل شده است [47]. ولی صرفاً از روی آنالیز توالی‌ها نمی‌توان نتیجه گرفت که یک یا هر دو جایگاه فعال کارا هستند. هردو جایگاه فعال قادر هستند تا Ang?? و BK را مستقل از یکدیگر و به طور تجمعی هیدرولیز نمایند [47]. با این حال تفاوت‌هایی در پارامترهای کاتالیتیکی و نیاز به یون کلر در بین آنها مشاهده می‌شود که نشان دهنده تفاوت‌های مهم فیزیولوژیکی و ساختمانی بین دو جایگاه است. سوالی که اینجا مطرح می‌شود این است که آیا ACE یک آنزیم دو کاره است؟ آنزیم‌های دو کاره دارای دو جایگاه فعال هستند که ناشی از دو برابر شدن ژن اجدادیشان است. اما در همان حال این دو جایگاه فعال تشابه توالی پایینی داشته و یک اختلاف واضح در سوبسترای اختصاصی دارند. پیشنهاد شده است که قسمت انتهای آمینی دارای سوبستراهای متفاوتی نسبت به قسمت انتهای کربوکسی است، گر چه سوبسترای اختصاصی برای آن پیدا نشده است. این پیشنهاد به خاطر تفاوت در آن پیدا نشده است. این پیشنهاد به خاطر تفاوت در پارامترهای کاتالیتیکی حداقل یک سوبسترا (HHL) و اختلاف حساسیت به مهار کنندگان و یون کلر است[48].
این اواخر یک ساختار تجربی برای ACE که در دسترس نیست و مهارکننده های ACE انجام شده که بر اساس اطلاعات مرتبط با طراحی نقاط فعال کربوکسی پپتیدهای دیگر تعیین شده است[20].
2-2-3-2- پلی مورفیزم آنزیم مبدل آنژیوتانسین
پلی‌مورفیزم ژن ACE به حضور (درج [I]) یا عدم حضور (حذف [D]) یک توالی DNA، 287 جفت- بازی در ژن ACE اطلاق می‌گردد [21]. با این حال هر I یا D بیانگر یک آلل منفرد است. آلل D دارایbp 238 قسمت و آلل I دارای دو قسمت bp 155 و bp 525 است (شکل 3). چون هر ژن 2 آلل دارد، 3 ترکیب از ژن بوجود می‌آورد که شامل II، ID، DD می‌باشد. پلی‌مورفیزم ID عامل تعیین کننده فعالیت پلاسماست و افرادی که ناقل هوموزیگوس آلل D هستند، بالاترین مقادیر ACE پلاسما را دارند. حالت هوموزیگوت برای آلل A کمترین میزان و حالت هتروزیگوت ID مقادیر متوسط را نشان می‌دهد [22-49]. مطالعات بسیاری در زمینه پلی‌مورفیزم ID و وضعیت نخبه ورزشی و همچنین هموزیگوت DD با بسیاری از بیماری‌ها از جمله بیماری‌های قلبی-عروقی انجام شده است [4-15].
شکل 2-3- طرحی کلی از ژنوتیپ ACE می‌باشد. قسمت آغازگر (قرمز) و قسمت پایان‌ده (آبی) اجازه تشخیص 238 جفت را برای آللD، و 525 جفت را برای آللI می‌دهد. جفت خاص آللI (سبز) یک قطعه اضافی برای تقویت آللI می‌باشد که اندازه‌گیریی ژنوتیپ ACE را آسان‌تر و دقیق‌تر می‌سازد.
در دهه‌های اخیر مطالعات فراوانی در رابطه با ارتباط معنی دار بین ژنوتیپ ACE و وضعیت ورزشی نخبه انجام شده است که بعضی از آنها را بررسی می‌کنیم.
2-2-3-3- آنزیم مبدل آنژیوتانسین و عملکرد استقامتی
مطالعات مبادرت به تعیین اینکه آیا یک پلی‌مورفیزم یا آلل خاص بطور مکررتری در جمعیت خاصی از ورزشکاران نسبت به گروه کنترل رخ می‌دهد، نمودند. فراوانی معنی‌داری از ژنوتیپ‌های II و ACE ID را در بین پاروزنان ملی استرالیایی در مبادرت بر آزمون‌های پیش از المپیک در سال 1996 نشـان داده شده است [50]. مطالعات کمی نیز افزایش ارتباط آلل I درمیان ورزشکارانی که رویدادهای مسافت طولانی را انجام دادند و افزایشی در تکرر آلل I چنانچه مسافت رویداد افزایش می‌یافت را نشان داده‌اند. محققان ارتباط پلی مورفیزم ACE I/D را درمیان 91 دونده بالقوه المپیکی مورد مطالعه قراردادند و نشان دادند که تکرر آلل I بطور معنی‌داری در میان دونده‌های مسافت طولانی (فاصله بیشتر از 5000 متر) نسبت بـه گروه کنترل (404 ورزشکار المپیکی از 19 رویداد ورزشی مختلف) بیشتر بود، بعلاوه آنها افزایشی در تکرر آلل I با افزایش مسافت را نشان دادند [51]. تکرر پلی‌مورفیزم ACE I/D د‌ر میان شناگران استقامتی نخبه نیز بررسی شده است، افزایش معنی‌داری از آلل D را در میان آزمودنی‌های رقابت کننده در مسابقات 1 تا 10 کیلومتر که ممکن است نیازمند قدرت و توان بیشتری باشد مشاهده شده است [52].
بعضی محققان در صدد یافتن ارتباط بین پلی مورفیزم ژن ACE و اندازه‌گیری Vo2max برای تعیین عملکرد استقامتی بودند. بنابر گزارشات Vo2max تحت تاثیر عوامل محیطی، ژنتیکی و مشخصات درون فردی در پاسخ به تمرینات است [53]. مطالعات متفاوتی اثر سازگاری پلی‌مورفیزم I/D ژن ACE روی

مطلب مرتبط :   پایان نامه با واژگان کلیدیقائم مقام، قتل عمد، زوجه
دسته‌ها: No category

دیدگاهتان را بنویسید